当前位置:生物帮 > 期刊文章 > PNAS > 正文

博彩博彩评级课题组揭示澳门金沙网址内188比分网(integrin)信号通路中的重要蛋白kindlin识别和激

相关专题:
摘要 : 2017年7月24日,国际著名学术期刊《美国科学院院刊》在线发表了博彩生命科学研究中心生物系余聪副教授、魏志毅副教授、博彩评级教授和邓怿副教授课题组合作的一篇研究论文,研究报道了澳门金沙网址内188比分网(integrin)信号通路中的重要蛋白kindlin的结构与功能。

2017年7月24日,国际著名学术期刊《美国科学院院刊》在线发表了博彩生命科学研究中心生物系余聪副教授、魏志毅副教授、博彩评级教授和邓怿副教授课题组合作的一篇研究论文,研究报道了澳门金沙网址内188比分网(integrin)信号通路中的重要蛋白kindlin的结构与功能。论文通过解析kindlin 蛋白的三维结构,阐述其识别和激活integrin的结构机制,从分子水平揭示了kindlin在澳门金沙网址与澳门金沙网址外基质(ECM)的相互作用以及相关疾病的发生发展过程中如何发挥重要作用。生物系研究助理李华东(余聪副教授课题组)、邓怿副教授为本文共同第一作者;余聪副教授、魏志毅副教授和博彩评级教授是本文共同通讯作者。

澳门金沙网址与其微环境的相互作用对澳门金沙网址迁移、增殖等多种生命活动过程的调控具有重要作用,澳门金沙网址粘附的缺陷会导致发育、免疫和止血功能失常等多种疾病。188比分网(integrin)是澳门金沙网址- ECM 粘附中最重要的受体,通过自身的澳门金沙网址外结构域和澳门金沙网址内tails端,连接着澳门金沙网址外基质的特异蛋白和澳门金沙网址内不同的澳门金沙网址骨架调控蛋白。Integrin和澳门金沙网址外基质稳定的相互作用及随后的信号传导都需要Integrin处于活化状态。作为integrin的结合蛋白,Kindlin和talin是两个序列相似的、含FERM结构域的蛋白家族,两者协同作用进而完全激活integrin。Talin结合integrin澳门金沙网址内β-tail的近膜端,从而改变integrin的构象,但kindlin识别integrin并介导其完全活化的分子机制并不清楚,而且kindlin的突变也常导致皮肤性、免疫性疾病、造血功能失常、骨骼疾病,以及癌症。

本项研究通过X-ray解析了kindlin家族中分布最广,最重要的分子kindlin2的单体和二聚体两种构象及kindlin结合β1- and β3-integrin的复合物结构,揭示了Kindlin2的结构跟Talin-FERM的线性结构截然不同,呈现紧密堆积的三叶草形态;复合物结构进一步表明kindlin是通过两个特异的结合位点识别integrin澳门金沙网址内β-tail的远膜端,这对激活integrin及其信号传导有重要作用。值得关注的是,本项研究意外地发现kindlin2存在着构象变化,kindlin单体可以通过F2 domain-swapping形成同源二聚体,打破二聚体的形成会影响到kindlin介导的integrin的完全活化。

该项研究成果综合运用了结构生物学、生物化学及澳门金沙网址生物学的方法,解决了相关领域长期存在的一个重要问题,系统地揭示了kindlin与integrin相互作用的结构基础,提出了kindlin在integrin活化过程中发挥作用的新的机理。同时,蛋白三维结构信息也帮助人们理解kindlin的突变在众多遗传疾病的机理,为今后相关疾病及癌症的治疗提供基础。本文的editor,美国科学院院士、integrin研究领域的专家Richard Hynes特别邀请德国马普研究所Reinhard Fässler教授为本文撰写专题评论。

博彩博彩评级课题组揭示澳门金沙网址内188比分网(integrin)信号通路中的重要蛋白kindlin识别和激
原文链接:

Structural basis of kindlin-mediated integrin recognition and activation

原文摘要:

Kindlins and talins are integrin-binding proteins that are critically involved in integrin activation, an essential process for many fundamental cellular activities including cell-matrix adhesion, migration, and proLiferation. As FERM-domain–containing proteins, talins and kindlins, respectively, bind different regions of β-integrin cytoplasmic tails. However, compared with the extensively studied talin, little is known about how kindlins specifically interact with integrins and synergistically enhance their activation by talins. Here, we determined crystal structures of kindlin2 in the apo-form and the β1- and β3-integrin bound forms. The apo-structure shows an overall architecture distinct from talins. The complex structures reveal a unique integrin recognition mode of kindlins, which combines two binding motifs to provide specificity that is essential for integrin activation and signaling. Strikingly, our structures uncover an unexpected dimer formation of kindlins. Interrupting dimer formation impairs kindlin-mediated integrin activation. Collectively, the structural, biochemical, and cellular results provide mechanistic explanations that account for the effects of kindlins on integrin activation as well as for how kindlin mutations found in patients with Kindler syndrome and leukocyte-adhesion deficiency may impact integrin-mediated processes.

doi:10.1073/pnas.1703064114

作者:博彩评级 点击:

    热门文章TOP